Своевременное выявление предперфоративного состояния и перфорации затрудняли общая гиперестезия, не характерная для брюшного тифа, сохранение печеночной тупости и отсутствие нарастания лейкоцитоза в первые часы ухудшения состояния больного. Однако эти обстоятельства не оправдывают неправильного клинического мышления врачей. Ошибку допустили и дежурные хирурги, не прибегнув к срочной операции, когда консультант-инфекционист направил с этой целью больного в хирургическое отделение.
Многие исследователи отмечают, что эти тяжелые побочные явления особенно часто наблюдаются у новорожденных при назначении левомицетина в дозе 50 мг/кг и более. Такое количество препарата не вызывает каких-либо нежелательных последствий у детей старших возрастных групп и у взрослых.
Однако комбинированная антибиотикотерапия рекомендуется не при всех болезнях. Она в первую очередь показана при тяжелых, угрожающих жизни больного, инфекциях: тяжелых формах пневмоний, острых септических процессах, бактериальных эндокардитах, острых гематогенных остеомиелитах, тяжелых инфекциях желче- и мочевыделительных органов и некоторых других.
Устойчивые к действию какого-нибудь одного антибиотика бактерии обычно сохраняют чувствительность к другим, а также к химиотерапевтическим препаратам. Поэтому в тех случаях, когда возбудитель болезни еще точно не установлен или неизвестна его лекарственная чувствительность, следует пользоваться сочетаниями 2 различных антибиотиков.
При лечебном применении сочетаний антибиотиков учитывается и различная проходимость отдельных препаратов в ткани и органы больного, неодинаковая скорость их всасывания в кровь и некоторые другие фармакологические особенности применяемых препаратов. В отдельных случаях отмечается и более замедленное выделение антибиотиков из организма при комбинированном их использовании.
Удачно составленное сочетание антибиотиков может расширить спектр их действия. В ряде случаев следует указать как на довольно удачную комбинацию сочетание пенициллина со стрептомицином или канамицином: пенициллин подавляет размножающихся бактерий, а стрептомицин и канамицин действуют и на их покоящиеся клетки, поэтому суммарное антимикробное действие такого сочетания значительно возрастает при более широком спектре его действия.
Постоянные сочетания и соотношения антибиотиков не всегда пригодны для лечения, тем более что большинство таких фиксированных лекарственных форм разработано случайно, без учета всех особенностей входящих в них препаратов. Поэтому широкое применение большинства выпускаемых зарубежными фармацевтическими фирмами фиксированных комбинаций антибиотиков нерационально.
Большинство случаев антагонизма между антибиотиками вряд ли имеют практическое значение (И. А. Кассирский и Ю. Л. Милевская, А. Б. Черномордик). А. Ф. Билибин пишет, что клиницисты еще вообще не могли, подтвердить существование антагонизма антибиотиков, хотя синергидное действие некоторых сочетаний четко установлено. Некоторые антагонистические в лабораторных условиях сочетания могут оказывать синергидное действие в организме больного.
Применение для лечения больных не отдельных антибактериальных средств, а сочетаний из двух и более препаратов с различным механизмом действия может оказывать более полное и разностороннее, а поэтому и более быстрое и активное воздействие на возбудителя инфекции. При такой терапии часто отмечается более активное подавление жизнедеятельности патогенных микроорганизмов, по сравнению с наблюдаемым при назначении этих же антибиотиков в отдельности (Ю. Ф. Домбровская, А. Б. Черномордик и многие другие).
Очень важно комбинировать гормоны обязательно с достаточными дозами активных у данного больного антибиотиков. Не следует забывать о побочных явлениях, вызываемых кортикостероидными гормонами: рецидивах некоторых инфекций, усилении геморрагических процессов и др. При острых инфекциях показаниями для комбинирования антибиотиков с кортикостероидами являются: тяжелое течение болезни с резко выраженными явлениями нарастающей интоксикации, особенно при возможности расстройства кровообращения; серьезные нарушения жизненно важных функций организма; угроза появления шока.
Сходное с пиридиновыми основаниями действие оказывает и дибазол, применение которого во время курса антибиотикотерапии рекомендуют многие исследователи. Он повышает сопротивляемость организма, уменьшает явления воспаления, усиливает лейкоцитоз, ускоряет освобождение организма от возбудителей и наступление выздоровления, в частности при дизентерии (Н. В. Лазарев и др.).
Препараты гамма-глобулина часто оказывают синергидное действие при совместном назначении с антибиотиками. Они весьма показаны у ослабленных больных, особенно у маленьких детей (А. Л. Либов и многие другие). Введение цитотоксической сыворотки Богомольца и других биогенных стимуляторов, нормализуя и повышая защитные силы организма, в ряде случаев способствует успеху антибиотикотерапии, особенно у больных хроническими болезнями.
Большое практическое значение имеет и хирургическое вмешательство, если оно показано, особенно при гнойных процессах, с обязательным при этом удалением гноя, омертвевших тканей, секвестров и т. п. Лечение инфицированных ран должно начинаться с удаления инородных тел и некротизированных тканей, только после этого назначают антибиотики, учитывая тяжесть и стадию патологического процесса, а также характер раневой микрофлоры.
При рецидивирующих процессах (фурункулезе, бруцеллезе и др.) и вообще при длительно протекающих хронических инфекциях (бруцеллез, хроническая дизентерия, некоторые формы стафилококковой болезни и др.) эффективно комбинированное применение антибиотиков со специфическими вакцинами (стафилококковой, бруцеллезной, дизентерийной, гонококковой вакцинами, стафилококковым анатоксином и антифагином и др.), повышающими защитные силы организма и стимулирующими процессы иммунитета.
Отмечают, что у больных оститами или хроническими остеомиелитами зона воспаления обычно слабо васкуляризирована, что ставит под сомнение эффективность антибиотикотерапии, проводимой обычным путем. Они советуют в этих случаях применять антибиотики внутрикостно, вводя их через иглу, оставленную на 10—15 дней при секвестротомии.
В некоторых случаях при аэрозольном методе введения могут возникать аллергические осложнения, в частности гиперемия и отечность слизистых оболочек носоглотки и трахеи. Иногда наблюдаются сухость и першение в горле. Введение антибиотика в форме теплого раствора с добавлением димедрола, новокаина или эфедрина, а также глицерина может предупредить появление таких осложнений.
Аэрозольный способ введения антибиотиков особенно рекомендуется при лечении хронических процессов в органах дыхания. Введенные при этом препараты проникают непосредственно к патологическому очагу практически в неизмененном виде, быстро всасываются и затем обычно обнаруживаются в крови и других органах больного (С. И. Эйдельштейн, И. В. Великорецкая и др.).
Внутритрахеальное введение антибиотиков обычно менее болезненно, чем внутримышечное, хотя этим методом их все же рекомендуется вводить на 0,5% растворе новокаина. Внутрибронхи-альные инъекции антибиотиков также обычно проводят 1 раз в сутки и даже реже, иногда дополняя их внутримышечными. В. Н. Стручков с сотрудниками отдают предпочтение интратрахе-альному введению перед ингаляционным ввиду более надежного попадания препарата в бронхиальное содержимое и легочную ткань.
Внутривенный способ введения антибактериальных препаратов рекомендуется фтизиатрами, успешно применявшими его у больных туберкулезом благодаря возможности более полного нарушения жизнедеятельности туберкулезных бактерий, что не всегда удается при других методах введения этих веществ. Обычно применяют смеси из нескольких противотуберкулезных препаратов с добавлением витаминов, гормонов, АТФ и др., в зависимости от особенностей наблюдаемого у больного туберкулезного процесса, переносимости препаратов и степени устойчивости возбудителя.
Подкожное введение является менее эффективным методом, чем внутримышечное, вследствие неравномерного всасывания из подкожной клетчатки, неодинакового у различных больных даже при введении одного и того же препарата. Некоторые антибиотики вызывают при подкожном, а иногда и внутримышечном применении местное раздражение тканей и сильную боль в месте введения (гидрохлориды те-трациклиновых препаратов, сукцинат левомицетина), а другие — даже появление инфильтратов, некрозов и абсцессов, что препятствует их введению этим путем (ристомицин, ванкомицин, эритромицин — основание, новобиоцин, нистатин и др.).
Ввиду недостаточной изученности процессов всасывания в прямой кишке мономицина, канамицина, неомицина, стрептомицина, линкомицина, новобиоцина, гризеофульвина и некоторых других антибиотиков, необходимо еще проведение соответствующих исследований. Внутримышечное введение антибиотиков рекомендуется при более тяжелых инфекциях, а также назначении препаратов, разрушающихся (ристомицина, бензилпенициллина, метициллина и др.) или слабо всасывающихся (стрептомицина, канамицина, мономицина, полимиксина М и др.) в кишечнике, в случаях необходимости создания депо или обеспечения длительного действия (бициллина, новоциллина, эфициллина и др.).
Возможность ректального введения тетрациклиновых антибиотиков изучена несколько меньше. Л. Л. Аверьянова и В. И. Почапинский, исследовав свечи с различными препаратами тетрациклина и террамицина, показали их всасываемость в прямой кишке. Менее растворимые основания этих антибиотиков всасываются медленнее, чем гидрохлориды, но это отмечается и при приеме через рот. Применение свечей с гидрохлоридом тетрациклина не вызывало у людей каких-либо неприятных ощущений.
Многие клинические наблюдения доказали эффективность ректального назначения левомицетина, характеризующегося очень горьким вкусом и поэтому неохотно принимаемого больными (особенно детьми) и нередко вызывающего тошноту и рвоту. В РОССИИ, как и в ряде других стран, выпускаются ректальные свечи с этим антибиотиком.
Преимуществом этого метода является и то, что всасывающиеся в прямой кишке антибиотики непосредственно попадают в большой круг кровообращения, минуя печень, в которой происходит частичное разрушение многих препаратов и которая является органом выделения многих из них. Поэтому отмечается некоторая задержка таких препаратов в организме, а токсические явления со стороны печени отмечаются реже. Но и остальные токсические явления при ректальном способе введения антибиотиков также наблюдаются реже.
На активность антибиотиков в кишечнике и длительность нахождения в организме положительно влияет вторичное выделение их из крови с желчью (эритромицина, олеандомицина, ново-биоцина, рифамицинов, нитрофуранов и др.) в тонкий кишечник. Здесь поддерживается более длительное и большее содержание этих препаратов, иногда даже обеспечивающее лечебное действие при кишечных инфекциях в случае парентерального введения.
При назначении антибиотиков через рот должна учитываться их устойчивость к кислой реакции желудочного сока (при совместной даче щелочей или щелочного буфера), устойчивость к влиянию пищеварительных ферментов, способность всасываться в кишечнике, раздражающее действие на слизистые оболочки и т. д. Отрицательное значение при этом имеет горький или неприятный вкус препаратов (левомицетина, эритромицина, олеандомицина, многих тетрациклиновых антибиотиков, новобиоцина, нистатина и др.)
И. В. Великорецкая указывает, что для прохождения антибиотиков в ликвор большое значение имеет количество принятого препарата, а при аэрозольном методе применения — и длительность введения. Поэтому при назначении пенициллина больным менингитом она рекомендует применять значительные его дозы — не менее 50—100 тыс. ед/кг в сутки, что обеспечивает создание в ликворе больших концентраций этого антибиотика.
Отрицательное влияние на эффективность антибиотикотерапии местного инфекционного процесса оказывает наличие желчных или мочевых камней (инфицированные камни), а также различных деструктивных изменений в стенках желче и мочевыводящих путей. Проникновение бактерий внутрь такого камня нередко способствует их сохранению во время курса лечения.
При антибиотикотерапии обычно желательно (если только это возможно) применять препараты с узким, а не широким спектром антимикробного действия. Например, при стрептококковых ангинах следует назначать пенициллин или эритромицин, но не левомицетин или тетрациклин, а при стафилококковых инфекциях вместо тетрациклина или стрептомицина прописывать противо-стафилококковые антибиотики I (пенициллин, эритромицин, оле-андомицин) или II ряда (полусинтетические пенициллины, ново-биоцин, ристомицин, линкомицин и др.).
Способ введения антибиотиков у каждого больного должен быть строго индивидуализированным так же, как и их дозировка. Основными при этом обычно являются особенности всасывания, распространения по организму и выведения из него отдельных антибактериальных препаратов. Так, левомицетин, феноксиметилпеницил-лин, новобиоцин, эритромицин, ТАО, почти все тетрациклиновые антибиотики, грамицидин С, нистатин, леворин, гризеофульвин, большинство нитрофуранов, неграм и некоторые другие непригодны для парентерального введения и их применяют только через рот, реже — местно.
Во время курса антибиотикотерапии необходимо постоянное клиническое наблюдение за больными, особенно тщательное в первые 30 мин. после введения пенициллина или стрептомицина, ввиду возможности появления анафилаксического шока, часто наблюдаемого при применении этих антибиотиков. Необходимо следить и за изменениями, наступающими в характере течения инфекционного процесса под влиянием антибиотиков, предупреждать возможное возникновение аллергических или токсических осложнений.
Если необходимо длительное применение антибиотиков, в частности при тех инфекциях, при которых чаще наблюдаются рецидивы (брюшном тифе, бруцеллезе и др.), Г. П. Руднев и другие авторы рекомендуют пользоваться так называемым циклически-курсовым, или прерывистым, методом лечения, при котором, по их данным, значительно уменьшается возможность возникновения осложнений. Но мнение об эффективности этого способа терапии, например при брюшном тифе и дизентерии, разделяют не все инфекционисты.
Антибиотики следует применять у больных в течение определенного периода времени, необходимого для полного подавления инфекции и клинического их выздоровления, а в некоторых случаях, например, при брюшном, тифе, бруцеллезе, сифилисе или Фурункулезе, и более длительно, по возможности до полной санации организма, учитывая тенденцию этих болезней к рецидивам. При острых инфекциях действие антибиотиков проявляется быстрее, чем при подострых или хронических.
Антибиотиками с преимущественно бактерицидным механизмом действия являются: препараты пенициллина, стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин, гентамицин, ристомицин, ван-комицин, рифамицины, нолимиксин М, грамицидин С, а таюке нитрофурановые соединения и неграм. Бактериостатически действуют: левомицетин, антибиотики тетрациклиновой группы, макролидные препараты, линкомицин, циклосерин и флоримицин (биомицин) , а также сульфаниламиды.
Врач не должен забывать, что эффективность антибиотикотерапии тесно связана с состоянием организма больного. Поэтому при ослаблении его защитных механизмов и общей сопротивляемости введение даже значительных количеств активных антибиотиков может оказаться малоэффективным. Однако при пониженной сопротивляемости организма больного многие препараты следует применять в дозах, приближающихся к максимальным терапевтическим (кроме более токсичных, например аминоглико-зидных препаратов) и более длительно.
Особенно сложна дозировка антибиотиков для маленьких детей. Поскольку ребенка нельзя рассматривать как уменьшенную копию взрослого, то дозировка особенно менее токсичных препаратов (пенициллина, эритромицина, олеандомицина, нистатина и некоторых других) исходя только из его возраста или веса в принципе не Является правильной. С таким положением приходится соглашаться лишь приблизительно, как указывает Д. Д. Лебедев, «в той степени, как и при определении дозы противодифтерийной сыворотки».
Применение ударных доз чаще и быстрее вызывает аллергизацию больного и другие побочные явления, особенно токсические осложнения, и может вызвать более быстрое и раннее развитие дисбактериозов. Такие дозы излишни при лечении легких форм болезней и противопоказаны при повышенной чувствительности больного к антибиотикам. Сейчас не рекомендуют начинать лечение с применения ударных доз антибиотиков, в первую очередь при тех болезнях, при которых часто наблюдается реакция обострения.
При стафилококковых инфекциях, включая и тяжелые их формы с септическим течением, особенно возникшие как следствие внутрибольничного заражения, во многих случаях можно рекомендовать начинать лечение с применения одного из следующих сочетаний: левомицетина с пенициллином, фуразолидона с эритромицином (или с олеандомицином), левомицетина с фуразолидоном (или фуразолином) или одного из тетрациклиновых препаратов с мономицином или левомицетином.
По возможности вообще следует назначать больным препараты с узким спектром действия, влияющие только на определенные группы бактерий и поэтому меньше изменяющие нормальную микрофлору организма. Во время лечения следует всячески щадить эту нормальную флору, поддерживать естественное симбио-тическое равновесие в организме, способствующее устойчивости к инфекциям.
Наши наблюдения показывают, что при искусственном повышении щелочности среды (например, мочи) типичный противостафи-лококковый антибиотик эритромицин начинает оказывать активное действие и на многих грамотрицательных бактерий: протеев, синегнойных палочек, эшерихий и некоторых других, даже высокоустойчивых к остальным антибиотикам. Причем чем выше рН, тем активнее антибактериальное действие эритромицина.
Лечебная эффективность антибиотиков зависит и от их фарма-кодинамических особенностей, методов введения и т. п. Следует учитывать возможность создания достаточно высоких их концентраций в пораженных органах соответственно степени чувствительности возбудителя в течение необходимого для его уничтожения времени.
В лабораторных же условиях, как правило, исследуют чувствительность только одной колонии выделенных бактерий, что может привести к ошибочным результатам. Кроме того, следует учитывать, что при некоторых болезнях (стафилококковые инфекции, туберкулез и др.) возбудители в организме больного могут иметь неодинаковую степень устойчивости в отдельных органах и тканях: крови, моче, гное, внутренних органах и т. д. Но при проведении исследования это обычно не учитывается.
Бывают и ошибки, вызываемые применением дисков с антибиотиками при определении чувствительности бактерий, которые почему-либо ослабили свою активность. Иногда это наблюдается еще до истечения срока хранения дисков, а тем более при использовании их с просроченным сроком действия (особенно с малостабильным пенициллином).
Вызванные инфекцией патологические изменения в организме больного также могут препятствовать действию антибиотиков. Примером этого является образование инкапсулированных очагов, окруженных фиброзной капсулой. Наличие в очаге инфекции мертвых, некротизированных тканей, секвестров, различных инородных тел, а также камней отрицательно отражается на эффективности антибиотикотерапии.
Антибиотикочувствительность бактерий у больного ввиду сложности действия препарата в организме может не совпадать с наблюдаемой в лабораторных условиях, поскольку в первом случае имеется много добавочных факторов, влияющих на их активность, а также ввиду участия организма в борьбе с инфекцией. В клинических условиях отмечаются, например, случаи снижения эффективности антибиотиков, объясняемые голоданием, истощением, охлаждением или перегревом больного и рядом других экзогенных причин.
Практика современной антибиотикотерапии показывает, что рост устойчивости определенного возбудителя и распространение его устойчивых культур обычно сопровождаются уменьшением, а иногда и полным прекращением лечебного действия ранее высокоактивного антибиотика или химиотерапевтического препарата. Таким образом, чувствительность возбудителя является важным, хотя и не единственным критерием для суждения об эффективности того или иного антибактериального препарата и его практической ценности для больных.
3. В. Ермольева указывает, что общепризнанного определения антибиотикоустойчивости еще нет, различные авторы интерпретируют его по-разному, она отмечает, что антибиотикоустойчивость не абсолютное понятие с биологической точки зрения, оно означает, что данный вид или штамм бактерий устойчив, если переносит большие концентрации антибиотика, чем другие, более чувствительные к ним штаммы данного вида.
Начало курса антибиотикотерапии нельзя откладывать до получения лабораторных данных о чувствительности (устойчивости) возбудителя, которого вообще не всегда удается выделить. Бактериологическое исследование к тому же обычно длится до 3— 4 дней, а иногда и более. Поэтому, особенно при наличии клинических и эпидемиологических показаний, следует по возможности немедленно назначать больному антибиотики из числа наиболее употребительных при лечении данной болезни (пенициллин — при роже и скарлатине, полимиксин с фуразолидоном — при колиэнтеритах и т. д.)
А. Ф. Билибин указывает, что выделение возбудителя и определение его чувствительности к антибиотикам обязательно у больных с очаговыми воспалительными процессами, поражениями дыхательных путей, желчевыделительных, мочеполовых и некоторых других внутренних органов.
При ограниченном употреблении отдельного антибиотика количество устойчивых к нему культур стафилококков постепенно уменьшается, что подтверждают и другие авторы. Аналогичные данные получили М. А. Макаренко и А. Б. Черномордик с соавторами в отношении возбудителей колиэнтеритов. Поэтому для уменьшения числа устойчивых бактерий можно периодически заменять (раз в 1—2 года) тот антибиотик, который особенно широко применяется.
Однако при некоторых инфекциях клинический эффект наблюдается не от всех антибиотиков, к которым чувствительны возбудители, а лишь от некоторых из них. При брюшном тифе лечебное действие в основном оказывает левомицетин, хотя его возбудители высокочувствительны и к стрептомицину, тетрациклиновым антибиотикам, неомицину, полимиксину М и некоторым другим, однако, почти не влияющим на течение брюшного тифа у больных.
Развитие устойчивости к антибиотикам нежелательно для терапии и даже для диагностики многих инфекционных болезней. Ведь, являясь мощным фактором микробной изменчивости, антибиотики в процессе развития устойчивости нередко вызывают значительные изменения биологических свойств патогенных бактерий. При этом могут изменяться многие их отличительные свойства, что затрудняет идентификацию выделенных патогенных бактерий.
Многие клиницисты (К. В. Бунин, В. Я. Шлапоберский, Д. М. Злотников и др.) признают, что определение степени чувствительности к антибиотикам выделенного возбудителя может иметь большое значение для правильного подбора антибактериальных препаратов. И. Г. Руфанов и Л. А. Сысоева указывают, что введению больным антибиотиков должно предшествовать исследование чувствительности возбудителя.
На эффективности антибиотикотерапии отрицательно отражается развитие устойчивости к антибиотикам, часто возникающей у ранее чувствительных к ним возбудителей. Этот вопрос привлек внимание врачей вскоре после выяснения лечебной активности первых химиотерапевтических препаратов — сальварсана и его производных. Еще в 1911 г. писали: «Нас начинает беспокоить мысль, что наступит то время, когда благодаря существованию устойчивых паразитов химические препараты, считавшиеся высоко активными, окажутся совершенно бессильными».
А. П. Авцын сообщает, что за последние годы значительно видоизменилась патологоанатомическая картина некоторых инфекций (при брюшном тифе реже встречаются многие его симптомы, в частности крупноклеточная ретикулоэндотелиальная пролиферация — образование так называемых тифозных клеток — и некоторые другие).
Бывают случаи, когда при отсутствии лечебного действия биомицина или тетрациклина отмечается неэффективность назначаемых после него морфоциклина, рондомицина и других родственных антибиотиков и даже сигмамицина и олететрина (комбинированных препаратов, на 2/з состоящих из тетрациклина). Если возбудитель устойчив к действию фуразолидона у больных с урологическими инфекциями, то нельзя ожидать лечебного эффекта от последующего назначения менее активных фурадонина и фурагина.
Ввиду отсутствия эффективности неомицина и мономицина в 1964 г. мы предложили комбинированный метод терапии колиэнтеритов сочетанием полимиксина М с фуразолидоном. К этим препаратам устойчивые возбудители в то время отсутствовали. Метод оказался достаточно эффективным и позволил резко снизить летальность от колиэнтеритов.
Антибиотики следует назначать не стандартно, всем больным при различных болезнях подряд, в одной и той же дозе, а строго индивидуально, дифференцируя каждый препарат, его дозировку и методы введения, подбирая те или иные, наиболее подходящие для каждого больного средства, пригодные для лечения соответствующей инфекции. Г. П. Руднев писал, что антибиотикотерапия каждого больного должна быть «индивидуализированной и неповторимой».
Сейчас, например, все чаще наблюдается появление тяжелых инфекций, нередко септических, вызываемых такими, ранее рассматриваемыми как совершенно безвредные, бактериями, как чудесная палочка и некоторые другие. Еще во время второй мировой войны Б. И. Курочкин применял живые культуры этой палочки для лечения гноящихся ран, не отмечая при этом каких-либо нежелательных последствий.
Некоторые отечественные авторы подчеркивают, что наблюдаемое за последние годы распространение антибиотикоустойчивых бактерий является результатом «слепого, безрассудного применения» антибактериальных препаратов. Возникновение антибиотикоустойчивых возбудителей является биологическим явлением и может отмечаться в отношении любого антибиотика, правда, в различных размерах, появляясь с неодинаковой скоростью, в зависимости от препарата и вида возбудителя.
Возможность соприкосновения и взаимодействия антибиотика с возбудителем нередко не удается установить. Особенно сложно выяснить, достаточная ли создается концентрация препарата в очаге инфекции. Применяемую дозу также не всегда можно повышать с тем, чтобы обеспечить достаточное для лечебного действия содержание антибиотика в очаге инфекции, а длительность курса лечения не должна быть слишком большой, так как это может привести к развитию различных побочных явлений.
Примером нерациональной антибиотикотерапии являются случаи, когда при любом лихорадочном процессе, особенно сопровождающемся явлениями лейкоцитоза или ускоренной РОЭ, механически назначают больному различные антибиотики, часто один за другим, рассчитывая на случайный от них эффект. И чем тяжелее состояние больного, тем больше ему дают антибиотиков.
Рациональная антибиотикотерапия должна основываться на индивидуальном подходе к лечению каждого больного. Антибиотики нельзя назначать без достаточных для этого показаний. В то же время довольно часто еще приходится наблюдать, как их применяют шаблонно, непродуманно, без достаточно глубокого, всестороннего обследования больного, без учета особенностей болезни, не установив хотя бы предположительного диагноза.
Максимальная терапевтическая активность антибиотиков наблюдается только при их правильном применении. В противном случае они не только не оказывают желаемого лечебного действия, но могут отрицательно влиять на организм больного. Хотя применяемые антибиотики, как правило, не обладают выраженной токсичностью, поскольку явно токсичные исключаются еще при их отборе, но каждый такой препарат, кроме лечебного действия, способен оказывать и известное нежелательное, а иногда и вредное влияние на здоровье человека.
В РОССИИ, а смертность от острой дизентерии — в 11, от сепсиса и перитонитов — в 4—5 раз (С. В. Курашов). Б. С. Преображенский указывает, что если смертность от оточенного лептоменингита ранее составляла почти 60%, то сейчас это единичные случаи. Смертность вследствие острого гематогенного остеомиелита в настоящее время не превышает 1% вместо 20—25% наблюдаемых ранее, а при остром разлитом перитоните уменьшилась с 30—50% до 4—8% (В. Я. Шлапоберский).
Общепризнанного определения термина «антибиотики» еще нет. Одним из более точных является следующее, несколько измененное определение, приведенное С. М. Навашиным антибиотики — это вещества, вырабатываемые микроорганизмами, выделяемые из других природных источников и получаемые синтетическим путем.
Парные наблюдения при сравнении двух средних величин (уА и ув). Если данные измерении получены путем сравнительных измерений на одних и тех же опытных животных (например, при измерениях температуры до и после введения биологически активного вещества). Сопоставление вычисленной величины с величиной х, приведенной в таблице, позволяет сделать вывод (как это сделано выше) о статистической значимости отмеченных различий.
Формулы для варианс. Для определения доверительных границ относительной эффективности К и для проверки кривой действия дозы на параллельность и линейность необходимо использовать вариансы, величины которых определяются следующими формулами. При этом суммируют отдельные вариансы (зук2) всех средних выборок (ук) и делят на число выборок (к); это применимо в том случае, когда объемы всех выборок (пк) равны.
Процент животных, выживших при введении испытуемого вещества 0, проецируется на стандартную прямую. Через эту точку пересечения на абсциссу опускаем перпендикуляр, который в точке пересечения с абсциссой дает ИЕ (интернациональные единицы) (рис. 41, справа) или объем (рис. 41, середина).
При использовании этого метода необходимо обратить внимание на следующее: нулевые и 100%-ные результаты не следует использовать, число животных (пробирок, эмбрионов) на группу должно быть одинаковым или примерно одинаковым, а результаты в процентах должны быть по возможности распределены симметрично по отношению к фактической 50%-ной величине.
Статистические распределения. Нормальное распределение. Под нормальным распределением следует понимать распределение частот наблюдаемых величин, которое получается при чисто случайных вариациях. Такого рода распределение при бесконечном увеличении числа наблюдаемых величин становится непрерывным, и в идеальном случае его можно представить в виде колоколообразной кривой, кривой распределения Гаусса.
При сравнении исследуемое и стандартное вещества должны обладать аналогичными физиологическими свойствами. Характерные биологические свойства вещества, имеющие терапевтическое или медицинское значение, должны быть по возможности проверены и оценены в опыте. Для определения различной степени действия вещества необходимо применить большое количество доз этого вещества, чтобы можно было построить кривую действия доз.
Контрольные группы. Наличие контрольных групп во всех биологических опытах должно стать само собой разумеющимся. При этом можно выделить различные типы контрольных групп. Совершенно необработанные контрольные группы при плохой погоде, плохих условиях содержания и естественной эпизоотии позволяют сделать вывод о смертности животных, не зависящей от условий опыта.
Однородный опытный материал. Одной из важнейших предпосылок для проведения успешного опыта является использование однородного опытного материала, будь то животные, органы и ткани, клеточные культуры или микроорганизмы (фактор гомогенности). Для опыта можно использовать лишь здоровых животных, происходящих из одной и той же популяции. Рекомендуется отдавать предпочтение инбредным животным, они должны быть одинакового веса, возраста и пола и должны получать корм одного и того же состава.
Во всех душевых и ванных комнатах необходимо иметь сосуды с дезинфицирующим раствором. Для дезинфекции рук следует использовать обычные имеющиеся в продаже дезинфицирующие средства в соответствующей концентрации. Во время работы с лабораторными животными, особенно с птицей, необходимо следить, чтобы в помещениях не было пыли.
1. Дезинфекция. Перед вскрытием все тело животного смачивают дезинфицирующим раствором или спиртом, особенно там, где делают разрез. 2. Отпрепарирование кожи от подкожной клетчатки и мускулатуры. Разрез делают в соответствии с рисунком по средней линии от симфизиса до шеи, продолжение линии разреза ведут до подмышечной ямки и коленной складки. Кожу оттягивают в сторону. Коленные складки и подмышечные ямки должны быть обнажены для исследования лимфатических узлов (подкожных, коленных окладок и подмышечных).
После окончания опыта следует умерщвлять оставшихся в живых лабораторных животных. Инфицированных вирусом, хотя оставшихся клинически здоровыми, животных запрещено повторно использовать для опыта. Мышь (эфир, хлороформ, светильный газ). Мышей умерщвляют под хорошо закрытым стеклянным колпаком, в который помещают ватный тампон, смоченный эфиром или хлороформом.
(Мышь, крыса, хомяк, хорек, обезьяна). Взятие крови из (бедренной вены) производят при фиксации животного в положении на спине под наркозом. После соответствующей подготовки операционного поля разрезают кожу на внутренней стороне бедра и обнажают сосуд. У мелких лабораторных животных пункция этого сосуда невозможна. Однако в случае необходимости вену надрезают и кровь собирают в кожном кармане. После тампонады рану закрывают.
Конъюнктивальное введение (в соединительную оболочку глаза). Инфекционный материал накапывают на неповрежденную роговицу. Корнеальное введение (в роговицу). На глаз находящегося под легким наркозом животного наносят 2 капли 2%-ного раствора кокаина. Глазное яблоко фиксируют большим и указательным пальцами и скарифицируют роговицу.
Интраперитонеальное введение (внутрибрюшинное). При интраперитонеальной инъекции (рис. 38) животных держат задними конечностями вверх, а головой вниз для того, чтобы внутренности опустились к диафрагме. При этом образуется свободное место для иглы и уменьшается опасность повреждения отдельных участков кишечника. Кур также держат за ноги и крылья головой вниз.
Субкутанное введение (подкожное). Инъекция производится под кожу в складку параллельно поверхности тела. Затем иглу вынимают под углом 45° во избежание выхода инъецированной жидкости. Если нужно ввести большое количество материала, то жидкость распределяют на несколько мест или поворачивают иглу в различных направлениях. Твердый инфекционный материал вводят в кожный карман, который делают ножницами после подготовки операционного поля. Кожную рану тут же закрывают скобкой.
Выбор метода введения инфекционного материала лабораторным животным зависит от вида вируса, используемого в опыте, или (при диагностике) от предполагаемого заболевания . Оральное введение (через рот). Для орального заражения лабораторного животного (рег оз) материал примешивают к обычному корму или к питьевой воде. Если перед заражением животных заставляют голодать 24 часа, то обычно они охотно принимают прививочный материал.
Хорек (эфир, хлороформ). Техника та же, что и у мышей. Усыпление осуществляют в клетке для наркотизирования (рис. 33). Хорьки очень чувствительны к эфиру; даже незначительное превышение дозы ведет к смертельному исходу. Кролик (эфир, хлороформ). Техника та же, что и у мышей. Усыпление ведут в клетке для наркотизации.
Ампутация пальцев используется для маркировки мышат. Маленькими, острыми ножницами отрезают пальцы. Этот метод (при использовании всех пальцев передних и задних конечностей) обеспечивает надежную маркировку животных.
Хорек. Хорьки очень быстры и сильно кусаются (хищник!). Для того чтобы поймать хорька, необходимы кожаные перчатки. Левой рукой перед животным двигают предмет так, чтобы животное не схватило его зубами. Таким образом отвлекают хорька, который стремится схватить предмет. В это время правой рукой быстро хватают хорька сзади за шею и грудную клетку.
Применение гранулированных кормов дает большие преимущества при содержании лабораторных животных: точная дозировка кормов способствует стандартизации кормления, загрязнение клеток остатками пищи очень незначительно, отпадает вопрос загрязнения корма, склад для корма занимает мало места и, наконец, стоимость гранулированных кормов значительно ниже.
Почти для всех видов животных установлены суточные нормы белка (растительного или животного происхождения), углеводов, витаминов, минеральных солей, микроэлементов. Существуют кормовые таблицы различных кормовых средств и их переваримости, что облегчает точное составление рациона для лабораторного животного [7].
Препарат уничтожающий власоедов, пероедов, вшей, кровососок, блох, клещей, красных птичьих клещей и чесоточных клещей. Препарат можно применять только в разведенном в воде виде. Для опрыскивания помещения его разводят водой в отношении 1 : 5; для мытья или опрыскивания животных — в отношении 1 : 10; для купания животных — в отношении 1 :30.
Для дезинфекции помещений и оборудования применяется 1%-ный раствор. Этот же раствор действует и против вирусов. Приготовленный раствор не следует хранить более двух дней, так как потом он теряет свое дезинфицирующее действие. Поэтому дезинфицирующие коврики необходимо пропитывать каждые два дня свежим раствором.
Следует использовать такой подстилочный материал, от которого образуется как можно меньше пыли, так как пыль попадает в воздухоносные пути животных и может привести к заболеваниям органов дыхания. Если упомянутые материалы длительное время лежали на открытом месте, то по ним могли ходить дикие грызуны, и, таким образом, такие материалы могут быть опасным источником инфекции.
Еще несколько лет тому назад самыми лучшими материалами для изготовления клеток считали дерево, стекло, алюминий и оцинкованное листовое железо. Деревянные клетки (мышь, морская свинка, кролик) теплые, но неудобные для дезинфекции и непрочные (рис. 25). Стеклянные банки (мышь, крыса, хомяк, морская свинка) с крышкой из проволочной сетки или перфорированного листового железа имеют преимущество потому, что за животными легко наблюдать, а очистка и стерилизация банки очень просты.
Стерильных млекопитающих получают путем кесарева сечения либо удаления матки и выращивания «новорожденных» в стерильных изоляторах. Хорошие результаты получают тогда, когда беременных животных подвергают кесареву сечению непосредственно перед наступлением физиологических родов. Стерильное разведение, выращивание и содержание проводилось до сих пор на мышах, крысах, морских свинках, кроликах, собаках, обезьянах и курах.
Термин (специфически апа-тогенный) означает свободный от названных выше специфических патогенных возбудителей заболевания, но это не означает свободы от нераспознанных инфекций. При соблюдении правил асептики новорожденных извлекают методом кесарева сечения и подкладывают к свободной от инфекций кормилице. Матери этих детенышей должны быть свободными от инфекций, которые могут проникать в плод через плаценту. Это может быть достигнуто путем иммунизации или хемотерапии.
Происхождение. Получена Стронгом (1920 г.) путем скрещивания самок мышей Ва§р;-А1Ыпо с самцами ОБА. Характеристика. Высокая подверженность к возникновению опухолей молочной железы (у самок), гепатомы, низкие показатели эритроцитов и лейкоцитов.
Собаки. Несмотря на то, что существует много пород собак, невозможно назвать хотя бы одну породу, особенно пригодную в качестве подопытных животных. Рекомендуется использовать собак крепких, средней величины, с гладким волосяным покровом, спокойного нрава. Для сравнительных опытов следует использовать по возможности особей одного помета. В Англии и США в последние годы стали разводить собак породы Веао;1е, которые все шире применяются в качестве лабораторных животных.
Наряду с культурами клеток и куриным эмбрионом важнейшее место в вирусологии занимают подопытные (лабораторные) животные. Большинство вирусов разных таксономических трупп могут быть разграничены друг от друга на основе их спектра патогенности для различных видов животных или для различных возрастных категорий одного вида животных (см. табл. 39).
Этот метод пригоден для быстрого диагноза при подозрении на инфлюэнцу, корь, респираторно-синци-гиальную инфекцию, первичную атипичную пневмонию, краснуху, для количественного определения вирусных антител, а также для исследований механизмов инфекций и связанных с ними цитологических исследований. Оборудование.
Оптическое оборудование для обнаружения флуоресценции сравнительно несложно. Оно состоит из обычного микроскопа с трансформатором и осветительным устройством, снабженным ртутно-кварцевой лампой сверхвысокого давления для получения ультрафиолетового света, а также кюветы с сульфатом меди и фильтров. Наконец, необходим стартер для ртутно-кварцевой лампы.
Количество применяемого красителя зависит от его вида, а также от желания исследователя. Мы добились хороших результатов, применяя ФИТЦ в количестве 7,5 мг красителя на 10 мл 1%-ного раствора белка. Это количество значительно превышает отношение = 2,2 • 10 , оно достигает отношения 75хЮ~3 и вполне может быть уменьшено.
Отделение избытка сульфата аммония от фракции глобулина осуществляют путем фильтрации через колонку с гелем 0-25, который предварительно промывают забуференным раствором поваренной соли. Результат фильтрации контролируют проверкой глобулиновой фракции на полное отсутствие ионов сульфата при помощи хлорида бария. Для этого берут маленькую пробу глобулиновой фракции и добавляют к ней небольшое количество разведенной соляной кислоты и немного раствора хлорида бария.
